Hipersensibilidad inmediata tipo 1
Hipersensibilidad Inmediata (Tipo 1)
Generalidades
La hipersensibilidad inmediata es una reacción tisular que se produce rápidamente (generalmente en pocos minutos) después de la interacción del antígeno con el anticuerpo IgE que está unido a la superficie de los mastocitos en un huésped sensibilizado. La reacción se inicia con la entrada de un antígeno, denominado alérgeno porque desencadena alergia. Muchos alérgenos son sustancias ambientales inocuas para la mayoría de los individuos, pero algunos heredan aparentemente genes que hacen que puedan desarrollar alergias. Esta susceptibilidad se manifiesta por la propensión de estas personas a elaborar unas respuestas TH2 enérgicas y, posteriormente, anticuerpos IgE contra los alérgenos.
La IgE es crucial para que se produzcan la activación de los mastocitos y la liberación de mediadores que son responsables de las manifestaciones clínicas y patológicas de la reacción. La hipersensibilidad inmediata puede producirse como una reacción local que es meramente molesta (p. ej., rinitis estacionaria o fiebre del heno) o muy debilitante (asma), o bien puede culminar en un trastorno sistémico fatal (anafilaxia).
Secuencia de acontecimientos en las reacciones de hipersensibilidad inmediata
La mayoría de las reacciones de hipersensibilidad siguen la misma secuencia de respuestas celulares. Activación de los linfocitos TH2 y producción de anticuerpos IgE. Los alérgenos pueden introducirse en el cuerpo mediante inhalación, ingestión o inyección. Las variables que probablemente contribuyan a unas respuestas TH2 intensas a los alérgenos comprenden la vía de entrada, la dosis y la cronicidad de la exposición al antígeno, así como la estructura genética del huésped. No está claro si las sustancias alérgenas también tienen propiedades estructurales únicas que les confieren la capacidad de provocar respuestas TH2. La hipersensibilidad inmediata es la reacción mediada por linfocitos TH2 prototípica. Los linfocitos TH2 que son inducidos segregan varias citocinas, incluidas la IL-4, la IL-5 y la IL-13, que son responsables de prácticamente todas las reacciones de hipersensibilidad inmediata. La IL-4 estimula los linfocitos B específicos del alérgeno para que el alérgeno sufra un cambio de clase de la cadena pesada hacia la IgE, así como para segregar este isotipo de inmunoglobulinas.
La IL-5 activa los eosinófilos que son reclutados hacia el lugar de la reacción, y la IL-13 actúa en las células epiteliales y estimula la secreción de moco. Los linfocitos TH2 a menudo son reclutados hacia el lugar de las reacciones alérgicas en respuesta a las quimiocinas que son producidas localmente. Entre esas quimiocinas se encuentra la eotaxina, que también recluta eosinófilos hacia el mismo lugar.
Sensibilización de los mastocitos por anticuerpo IgE
Los mastocitos derivan de la médula ósea y se hallan ampliamente distribuidos en los tejidos y, con frecuencia, residen cerca de los vasos sanguíneos y de los nervios, así como en localizaciones subepiteliales.
Los mastocitos expresan un receptor de alta afinidad para la porción Fc de la cadena pesada E de la IgE, denominado FcERI. Aunque la concentración sérica de IgE sea muy baja (en el rango de 1 a 100Mg/ml), la afinidad del receptor FcERI del mastocito es tan alta que siempre está ocupada por IgE.
Estos mastocitos portadores de anticuerpos son «sensibilizados» para reaccionar si el antígeno se une a las moléculas de anticuerpo. Los basófilos son la contrapartida circulante de los mastocitos. Expresan también FcERI, pero no está establecida su función en la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad inmediata (porque estas reacciones se producen en tejidos y no en la circulación). El tercer tipo celular que expresa FcERI son los eosinófilos, que, con frecuencia, se hallan presentes en estas reacciones y también tienen una función en la defensa del huésped mediada por IgE frente a las infecciones por helmintos.
Activación de los mastocitos y liberación de mediadores
Cuando los individuos que fueron sensibilizados por exposición a un alérgeno se vuelven a exponer al mismo, se une a múltiples moléculas de IgE específicas en los mastocitos, generalmente en el sitio de entrada del alérgeno o en su proximidad. Cuando estas moléculas de IgE están entrecruzadas, se desencadenan varias señales bioquímicas en los mastocitos, que culminan en la secreción de varios mediadores de los mastocitos. Tres grupos de mediadores son los más importantes en las diferentes reacciones de hipersensibilidad inmediata.
Aminas vasoactivas liberadas de los depósitos de gránulos
Los gránulos de los mastocitos contienen histamina, que es liberada segundos o minutos después de la activación. La histamina provoca vasodilatación, un aumento de la permeabilidad vascular, la contracción del músculo liso y un incremento de la secreción de moco.
Otros mediadores liberados rápidamente son la adenosina (que causa broncoconstricción e inhibe la agregación plaquetaria) y factores quimiotácticos para neutrófilos y eosinófilos. Entre los otros contenidos de los gránulos de los mastocitos que pueden ser secretados se encuentran varias proteasas neutras (p. ej., triptasa), que pueden dañar los tejidos, así como generar cininas y desdoblar componentes del complemento para producir otros factores quimiotácticos e inflamatorios. Los gránulos también contienen proteoglucanos ácidos (heparina, sulfato de condroitina), cuya función principal parece ser una matriz para el almacenamiento de las aminas.
Mediadores lípidos de síntesis reciente
Los mastocitos sintetizan y secretan prostaglandinas y leucotrienos por las mismas vías que los leucocitos. Estos mediadores lípidos tienen varias acciones que son importantes en las reacciones de hipersensibilidad inmediata.
La prostaglandina D2 (PGD2) es el mediador más abundante generado por la vía de la ciclooxigenasa en los mastocitos. Causa un intenso broncoespasmo, así como un aumento de la secreción de moco.
Los leucotrienos C4 y D4 (LTC4 y LTD4, respectivamente) son los agentes vasoactivos y espasmógenos más potentes conocidos; desde un punto de vista molar, son varios cientos de veces más activos que la histamina a la hora de provocar un aumento de la permeabilidad vascular y la contracción de la musculatura lisa bronquial. El LTB4 es muy quimiotáctico para los neutrófilos, eosinófilos y monocitos.
Citocinas
La activación de los mastocitos da lugar a la síntesis y a la secreción de varias citocinas importantes para la reacción de fase tardía. Entre ellas están el TNF y las quimiocinas, que reclutan y activan leucocitos, la IL-4 y la IL-5, que amplifican la reacción inmunitaria comenzada por TH2, y la IL-13, que estimula la secreción de moco en las células epiteliales.
En resumen, diversos compuestos que actúan sobre los vasos sanguíneos, el músculo liso y los leucocitos son mediadores de las reacciones de hipersensibilidad de tipo I. Algunos de estos compuestos son liberados rápidamente de los mastocitos sensibilizados y causan las intensas reacciones inmediatas que acompañan a afecciones como la anafilaxia sistémica. Otros, como las citocinas, son responsables de la inflamación observada en las reacciones de fase tardía. Con frecuencia, la reacción desencadenada por IgE tiene dos fases bien definidas:
Fase 1: la respuesta inmediata, caracterizada por vasodilatación, extravasaciones vasculares y espasmo del músculo liso, que, por lo general, se manifiesta en 5 a 30min después de la exposición a un alérgeno y que remite a los 60min.
Fase 2: una segunda reacción de fase tardía, que suele instaurarse de 2 a 8h más tarde y tener una duración de varios días, y que se caracteriza por inflamación, así como destrucción tisular, como, por ejemplo, daño de las células del epitelio mucoso. Las células inflamatorias dominantes en la reacción de fase tardía son los neutrófilos, eosinófilos y linfocitos, especialmente los linfocitos TH2.
Los neutrófilos son reclutados por varias citocinas; por sus funciones en la inflamación. Los eosinófilos son reclutados por la eotaxina y otras quimiocinas liberadas del epitelio activado por el TNF, y son importantes efectores de la lesión tisular en la respuesta de fase tardía.
Los eosinófilos producen una proteína básica mayor y una proteína catiónica del eosinófilo, que son tóxicas para las células epiteliales, y el LTC4 y el factor activador de plaquetas, que promueven la inflamación.
Las citocinas producidas por los linfocitos TH2 tienen múltiples acciones, ya descritas antes. Los leucocitos reclutados pueden amplificar y mantener la respuesta inflamatoria aun en ausencia de una exposición continua al alérgeno. Además, los leucocitos inflamatorios son responsables de gran parte de la lesión celular epitelial en la hipersensibilidad inmediata. Como la inflamación es un componente importante de muchas de las enfermedades alérgicas, sobre todo del asma y de la dermatitis atópica, el tratamiento suele incluir fármacos antiinflamatorios como corticoesteroides.
Manifestaciones clínicas y patológicas
Una reacción de hipersensibilidad inmediata puede manifestarse como un trastorno sistémico o como una reacción local. La naturaleza de la reacción viene determinada con frecuencia por la vía de exposición al antígeno. La administración sistémica (parenteral) de antígenos proteicos (p. ej., en el veneno de abeja) o fármacos (p. ej., penicilina) puede ocasionar una anafilaxia sistémica. A los pocos minutos de la exposición en un huésped sensibilizado, se produce picor, urticaria y eritema cutáneo, seguidos de profunda dificultad respiratoria causada por broncoconstricción pulmonar y acentuada hipersecreción de moco. El edema laríngeo puede exacerbar el cuadro al causar obstrucción de la vía respiratoria superior. Además, puede verse afectada la musculatura de todo el tubo digestivo, lo que da lugar a vómitos, dolores cólicos abdominales y diarrea. Sin una intervención inmediata puede producirse una vasodilatación sistémica con caída de la presión sanguínea (shock anafiláctico), y es posible que el paciente progrese a colapso circulatorio y muerte en pocos minutos.
Las reacciones locales se producen, generalmente, cuando el antígeno queda confinado a una localización particular, como la piel (por contacto, que causa urticaria), el tubo digestivo (por ingestión, que provoca diarrea) o el pulmón (por inhalación, que da lugar a broncoconstricción). Las formas comunes de alergias cutáneas y de los alimentos, fiebre del heno y ciertas formas de asma son ejemplos de reacciones alérgicas localizadas. No obstante, la ingestión o la inhalación de los alérgenos también pueden desencadenar las reacciones sistémicas.
La susceptibilidad a las reacciones localizadas de tipo I tiene un intenso componente genético y el término atopia se utiliza para indicar la predisposición familiar a presentar este tipo de reacciones localizadas. Los pacientes que padecen alergia nasobronquial (incluidas la fiebre del heno y algunas formas de asma) a menudo tienen antecedentes familiares de afecciones similares. Los genes implicados en la susceptibilidad al asma y a otros trastornos atópicos son los que codifican moléculas HLA (que pueden conferir la capacidad de respuesta inmunitaria ante alérgenos concretos), citocinas (que pueden controlar las respuestas TH2), un componente de FcERI y ADAM33, una metaloproteinasa que es posible que participe en el remodelado tisular de las vías respiratorias.
Evidentemente, las reacciones de hipersensibilidad inmediata no evolucionan únicamente para causar molestias y enfermedad en el ser humano. La respuesta inmunitaria dependiente de los linfocitos TH2 e IgE (particularmente la reacción inflamatoria de fase tardía) desempeña una función protectora importante en las infecciones parasitarias.
Los anticuerpos IgE se producen en respuesta a muchas infecciones por helmintos, y su función fisiológica es identificar los helmintos para que sean destruidos por los eosinófilos y los mastocitos. Estos últimos también están implicados en la defensa frente a las infecciones bacterianas. Además, los aficionados a las serpientes se sentirán aliviados al saber que sus mastocitos pueden protegerlos de los venenos de serpientes al liberar proteasas granulares que degradan las toxinas. Sigue siendo toda una incógnita por qué estas respuestas beneficiosas son activadas.
Causas de las reacciones de hipersensibilidad
Las respuestas inmunitarias patológicas pueden ser dirigidas frente a diferentes tipos de antígenos y ser consecuencia de varias anomalías de base.
Autoinmunidad: reacciones frente a los antígenos propios. Normalmente, el sistema inmunitario no reacciona frente a los antígenos generados por uno mismo. Este fenómeno se denomina autotolerancia e implica que el cuerpo «tolera» sus propios antígenos. En ocasiones, la autotolerancia fracasa, dando lugar a reacciones frente a las células y tejidos propios del organismo. En conjunto, tales reacciones constituyen la autoinmunidad. Las enfermedades causadas por ella se conocen como enfermedades autoinmunitarias.
Reacciones frente a microbios: hay muchos tipos de reacciones frente a los antígenos microbianos que pueden causar enfermedad. En algunos casos, parece que la reacción es excesiva o que el antígeno microbiano es inhabitualmente persistente. Si se producen anticuerpos contra tales antígenos, los anticuerpos pueden unirse a los antígenos microbianos para elaborar inmunocomplejos, que se depositan en los tejidos y desencadenan inflamación; este es el mecanismo de base de la glomerulonefritis postestreptocócica.
Las respuestas de los linfocitos T frente a microbios persistentes pueden dar,lugar a una intensa inflamación, en ocasiones con la formación de granulomasesta es la causa de la lesión tisular en la tuberculosis y en otras infecciones. Rara vez, los anticuerpos o los linfocitos T reactivos a un microbio tienen reacciones cruzadas con un tejido del huésped; se cree que esta es la base de la cardiopatía reumática, En ocasiones, la respuesta inmunitaria causante de la enfermedad puede ser completamente normal, pero, en el proceso de erradicación de la infección, los tejidos del huésped resultan dañados.
En la hepatitis vírica, el virus que infecta las células hepáticas no es citopático, pero es reconocido como extraño por el sistema inmunitario. Los linfocitos T citotóxicos intentan eliminar las células infectadas y esta respuesta inmunitaria normal daña los hepatocitos.
Reacciones frente a antígenos ambientales: la mayoría de los individuos sanos no reaccionan de modo intenso frente a sustancias ambientales comunes (p. ej., pólenes, desechos cutáneos de animales o ácaros del polvo), pero casi el 20% de la población es «alérgica» a estas sustancias. Estos individuos están genéticamente predispuestos para generar respuestas inmunitarias inusuales frente a una variedad de antígenos no infecciosos y por lo demás inocuos, a los que todos los individuos se hallan expuestos, pero frente a los que solo algunos reaccionan.
En todas estas afecciones, la lesión tisular está causada por los mismos mecanismos que, en condiciones normales, funcionan para eliminar los patógenos infecciosos, es decir, anticuerpos, linfocitos T y otras células efectoras. El problema en estas enfermedades es que la respuesta es desencadenada y mantenida de modo inapropiado.
Dado que los estímulos para estas respuestas inmunitarias anómalas son difíciles o imposibles de eliminar (p. ej., autoantígenos, microbios persistentes o antígenos ambientales) y que el sistema inmunitario tiene muchos circuitos de retroalimentación intrínsecos positivos (mecanismos de amplificación), una vez que comienza una respuesta inmunitaria patológica es difícil controlarla o eliminarla. Por tanto, estas enfermedades por hipersensibilidad tienden a ser crónicas, con frecuencia debilitantes y constituyen desafíos terapéuticos. Como la inflamación, típicamente la crónica, es un componente importante de la patología de estos trastornos, en ocasiones se agrupan bajo la denominación enfermedades inflamatorias de mediación inmunitaria.
Mecanismos Inmunitarios
Es una reacción frente a alérgenos solubles mediada por IgE. Constituyen reacciones inflamatorias de instauración inmediata, aunque a veces semirretardada, causadas por la liberación masiva de sustancias vasoactivas (histamina, triptasa, prostaglandinas y leucotrienos) provenientes de leucocitos basófilos y mastocitos como consecuencia de la unión de anticuerpos IgE a determinados antígenos en la membrana de dichas células.
Estos mediadores son los causantes de las manifestaciones clínicas, las cuales, según la vía de acceso y el grado de difusión intracorporal del alérgeno pueden adoptar una forma localizada como la rinitis o el asma, o generalizada como las reacciones anafilácticas desencadenadas por medicamentos, picaduras de insectos o ciertos alimentos.
Los alérgenos pueden ser proteínas o glucoproteínas que forman parte de productos naturales o de sustancias químicas de naturaleza hapténica, que al unirse a una proteína portadora se convierten en materia l inmunógeno. La forma de entrada y dosis del antígeno soluble y los mastocitos que forman parte de la respuesta inmune determinarán el desarrollo de distintas formas de reacciones alérgicas con una sintomatología muy variada.
IgE/Receptores
La IgE así sintetizada es específica para el alérgeno gatillante. Un individuo puede producir IgE específicas para uno o varios alérgenos simultáneamente. Esta IgE sale a circulación y rápidamente se une a receptores específicos de alta afinidad, los FcεRI, ubicados en la superficie de mastocitos titulares y basófilos.
Una vez unida a su receptor, la IgE está preparada para cumplir con su función de receptor específico para el alérgeno, y las células quedan así sensibilizadas y preparadas para reaccionar frente a un próximo encuentro con el antígeno. Cuando esto ocurre, el entrecruzamiento de receptores FcεRI que se unen a un alérgeno polivalente, permite que sus porciones intracelulares, acopladas a tirosin kinasas activen una cascada de señales hacia el intracelular, que culminan en la de granulación de las células efectoras.
Activación de Linfocitos TH2
Luego del ingreso al organismo, los alérgenos son captados por células dendríticas (ubicadas en epitelio nasal, bronquial, tejido linfoide de mucosas digestivas, etc.). Estas células procesan los antígenos en su interior, migran hacia los linfonodos regionales, donde presentan los péptidos derivados del alérgeno en una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad clase II a un linocito T naive. Este proceso también ocurre en las mucosas respiratorias de pacientes asmáticos, y digestiva de pacientes con alergia alimentaria.
La presencia de interleuquina 4 (IL4), y la ausencia de estímulos inflamatorios de la inmunidad innata (como ocurre en los procesos infecciosos), permiten la activación de los factores de transcripción STAT6 y GATA-3. Este último es el principal regulador de la diferenciación de este linfocito hacia un fenotipo TH2, y potencia la expresión de los genes de las interleuquinas 4, 5 y 13 (IL4, IL5 e IL13).
Estas citoquinas son las responsables de que las células plasmáticas (linfocitos B) que reconocen el mismo alérgeno, hagan un cambio en el isotipo de cadenas pesadas de las inmunoglobulinas que secretan y comiencen a producir IgE. Además, la IL5 juega un rol importante en la activación y quimiotaxis de eosinófilos, y la IL13 es capaz de estimular la hipersecreción mucosa bronquial.
Fases de la Respuesta
Las células efectoras del daño en la hipersensibilidad inmediata son los mastocitos, basófilos y eosinófilos, que comparten la característica común de poseer gránulos citoplasmáticos ricos en mediadores preformados y su capacidad sintetizar de novo mediadores lipídicos y citoquinas.
La primera fase de las respuestas de hipersensibilidad mediadas por IgE (denominada reacción inmediata), tiene características clínicas bien definidas: eritema, edema y prurito cutáneos; estornudos y rinorrea; tos, broncoespasmo, edema y secreción mucosa en el tracto respiratorio inferior; náuseas, vómitos, diarrea y cólicos, e hipotensión. Todos estos síntomas son inducidos por los mediadores preformados (histamina, triptasa, proteoglicanos) y los mediadores lipídicos (prostaglandinas y leucotrienos).
Pasadas 6 a 24 horas puede producirse una segunda ola de síntomas y signos, conocida como la reacción de fase tardía de las respuestas de hipersensibilidad tipo I. Esta se caracteriza por el edema e influjo de leucocitos, por acción de citoquinas sintetizadas de novo (IL1, IL3, IL4, IL5, IL6, IL13 y factores de crecimiento) y liberadas varias horas después de que los mastocitos y basófilos se han activado. Su rol fundamental es la amplificación de la respuesta inflamatoria alérgica.
Cuando el estímulo antigénico es persistente (como puede ser la exposición continua a alérgenos ambientales como los ácaros del polvo de habitación), esta respuesta se transforma en una respuesta infamatoria crónica, donde predomina la infiltración eosinofílica, el daño a los tejidos y su reparación por tejido fibrótico (remodelación de la vía aérea en el asma). Siguiendo la nueva clasificación por mecanismos inmunes involucrados, esta fase de las respuestas TH2 corresponde a un mecanismo de hipersensibilidad tipo IVb. Dilatación Vascular
Edema
Es la acumulación de líquido en el espacio extracelular o intersticial, además de las cavidades del organismo. Signos y síntomas:
Hinchazón o inflamación del tejido que está directamente debajo de la piel, especialmente, en las piernas o en los brazos.
Piel estirada o brillante.
Aumento del tamaño abdominal.
Contracción del Músculo Liso
El músculo liso presenta una serie de propiedades estructurales y funcionales que determinan las características de su contracción.
La fibra muscular lisa es fusiforme, de tamaño pequeño (0.4 mm) presenta un solo núcleo. Tiene actina F en forma de filamentos y una forma distinta de miosina. No presenta miofibrillas ni tampoco un sistema tubular.
El músculo liso tiene un potencial de membrana que, a diferencia del músculo esquelético, es inestable ya que presenta fluctuaciones rítmicas de características variables de un tejido a otro. Cuando en esas fluctuaciones el potencial de reposo alcanza el umbral crítico de descarga, la célula muscular lisa empieza a generar potenciales de acción cuyo número y frecuencia depende del grado de hipopolarización alcanzado. Estos potenciales son los que activan el mecanismo contractil en la célula muscular lisa.
A diferencia del músculo esquelético, en el músculo liso una baja frecuencia de potenciales de acción es suficiente para inducir contracciones sostenidas, tipo tetánico. Por ello este tipo de músculos ofrece un estado de contracción sostenido leve, el tono muscular liso.
El potencial de acción induce la contracción de la fibra muscular lisa por un proceso dependiente de calcio, pero derivado principalmente del medio extracelular. Desde el punto de vista del mecanismo de su contracción los músculos lisos pueden ser:
Viscerales: se les encuentra en vísceras como el estómago, los intestinos, la vejiga urinaria, los ureteres, el útero. En ellos, las fibras musculares actúan como una unidad porque están unidas por medio de uniones estrechas (gap junctions) de modo que la excitación de una célula se expande por el resto de las células del órgano.
En órganos como los intestinos, las células musculares lisas presentan contracciones rítmicas, espontaneas, cuyo origen se encuentra en una compleja organización nerviosa ubicada en la pared intestinal, el plexo de Auerbach. Esta estructura es un verdadero ganglio donde hay neuronas marcapasos, las neuronas generadoras, que espontáneamente producen potenciales de acción que excitan a otras células en el plexo, las células seguidoras. Esta son neuronas inhibidoras del músculo liso. Pero estas células pueden ser, a su vez, inhibidas por una estructura, presente en la pared intestinal, que funciona como un mecanorreceptor que es activado por el estiramiento del músculo. Cuando ello ocurre, los potenciales de acción que se generan en el mecanorreceptor inhiben el sistema inhibidor por lo que se inicia un ciclo de actividad mecánica en la pared intestinal.
El moco (o mucosidad) es una secreción que recubre las
membranas mucosas del cuerpo. Es un coloide viscoso que contiene enzimas antisépticas (como la lisozima) e inmunoglobulinas. El moco se produce por células de copa en las membranas mucosas que cubren las superficies de las membranas. Está compuesto de mucinas y sales inorgánicas suspendidas en el agua.
El moco es producido por células submucosas, así como células de copa en el sistema respiratorio. Consiste en mucina, un péptido muy glucosilado. Bajo estímulo, las proteínas kinasas ricas en mirastina-alanina
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